转录组重编程筛选找到 SRSF1：老龄小鼠中位寿命延长 14%

研究基本信息

• 期刊：Nature Aging（2026），6(10):2057–2073
• 发表时间：2026 年 10 月 14 日在线
• 研究类型：体外筛选＋小鼠体内验证
• 体外材料：人原代成纤维细胞，来自 133 名 1–96 岁供体
• 动物：老龄小鼠，每组 n＝9–10，SRSF1 由 AAV8 递送的 Tet-on 系统表达，多西环素开关控制
• DOI：10.1038/s43587-026-01234-8

要解决的问题

用 Yamanaka 因子做部分重编程能逆转衰老的转录组与表观遗传特征，但毒性和有效性都限制它在体内使用。于是问题变成：有没有别的因子，能让衰老细胞的转录组往年轻方向走，又不丢掉细胞身份。

怎么做

• 先用 133 株人成纤维细胞训练一个可解释的转录组年龄预测器，纳入 292 个基因；
• 构建 95 个质粒的 cDNA 过表达文库（89 个候选基因＋5 个已知衰老调节因子 ATG5、CXCR2、HES1、KAT7、OSKM＋BFP 对照），用条形码 RNA 测序读出每个因子把衰老转录组拉回年轻态的幅度；
• 按 STRING 网络连通性与差异表达显著性排序候选，SRSF1 排在首位；再做转录组年龄、DNA 甲基化年龄（Skin and Blood 时钟、DunedinPACE）、SA-β-Gal、p16、蛋白酶体活性、ROS、胶原合成、划痕愈合等验证；
• 最后在老龄小鼠体内用可诱导系统开、关 SRSF1，看衰弱与寿命。

结果

• 体外：诱导 SRSF1 能产生明显的年轻化转录组特征，且不丢失细胞身份；衰老细胞减少，蛋白稳态压力与炎症信号下降；
• 体内：老龄小鼠诱导 SRSF1 表达后，衰弱进展减缓 44%，中位寿命延长 14%（每组 9–10 只）。

边界要老实说

• 没有任何人体在体数据：所有人类材料都是培养皿里的人原代成纤维细胞和公共转录组数据集，体内实验只有小鼠（另有线虫实验）。这是细胞与动物层面的证据，不能推成人能不能用。
• 体外并非全线显著：蛋白酶体活性 p＝0.449、SA-β-Gal 组织化学 p＝0.062、ROS 下降 p＝0.087、胶原增加 p＝0.087，都属趋势；DNA 甲基化时钟在不同供体间结果不一致，部分细胞系甚至轻微上升。作者自己也提示供体异质性。
• 每组 9–10 只小鼠的寿命数据，样本量偏小，作者引用短寿对照的统计问题作为解释边界的依据。
• 这是基因表达层面的干预（AAV 递送＋多西环素开关），不是可以自己买来吃的东西，与补剂类话题无关。
• 利益关系：作者已就 SRSF1 等因子申请专利（US20250313599A1），并共同创立 RegulaBio 公司。读结论时该打折的地方要打折。

为什么值得记一笔

这条的价值不在「又找到一个长寿基因」，而在方法：把衰老转录组当成一个可以被搜索的靶点空间，用可解释的年龄预测器当尺子去量每一个候选因子。同时它也提醒一件事——同一个因子的体外指标有一半没到显著，真正撑起结论的是小鼠的寿命与衰弱数据，而不是培养皿里那些漂亮的标志物变化。